Città di Castello er en by præget af renæssance arkitektur. Byen, der formentligt har rødder tilbage til etruskertiden, blev første gang ødelagt af ostrogoterne under kong Totila. Efter genopbygningen var den først kendt som Castrum Felicitatis, hvilket senere blev til Civitas Castelli, som ligger tæt op ad det nuværende navn.

Efter at byen var genopbygget blev den kendt først under navnet Castrum Felicitatis og senere Civitas Castelli. Senere blev den domineret af Vitellislægten, før Cesare Borgia lod familiens overhoved dræbe ved kvælning.
Derefter blev Città di Castello indlemmet i Kirkestaten.

Byen var gennem århundreder et vigtigt knudepunkt for kunst og rigtigt mange kunstnere har været bosat her: Raphael, Luca Signorelli, Giorgio Vasari og Rosso Fiorentino, for blot at nævne nogle af de mest kendte.
I dag har Città di Castello stadig et levende kulturliv, og byder på mange gode kunstoplevelser og museer.

Byen er selvsagt vokset betydeligt siden romertiden – langt ud over den gamle bymurs begrænsninger. Særligt mod nord langs Tiberen finder man flest nye bydele.
Der er ikke mange spor tilbage fra byens tidligste historie, men der er til gengæld talrige bygningsværker og monumenter fra middelalderen. Dertil kommer det et rigt udvalgaf caféer, restauranter og butikker, som en by med omkring 40.000 indbyggere byder på.

Den historiske del af Citta di Castello er den dag i dag stadig omkranset af de gamle middelalderlige mure, der dateres tilbage til det 16. århundrede.